Farmaci Anticoagulanti

I farmaci anticoagulanti sono farmaci utilizzati per prevenire la formazione di trombi e per ostacolare l’accrescimento di quelli che si sono già formati. La formazione di trombi può portare all’occlusione del vaso oppure, nel caso in cui il trombo si stacca dalla parete del vaso ed entra nel circolo ematico, dando origine a un fenomeno tromboembolico, può portare a conseguenze molto gravi e talvolta fatali, incluso l’infarto miocardico e polmonare e l’ictus cerebrale.

COME FUNZIONANO I FARMACI ANTICOAGULANTI?

A differenza degli antiaggreganti piastrinici che agiscono sull’aggregazione delle piastrine, i farmaci anticoagulanti interferiscono con il processo della coagulazione (la cosiddetta cascata coagulativa) andando ad agire sui cofattori e sui fattori della coagulazione la cui attivazione porta alla formazione di una rete di fibrina che intrappola le cellule del sangue dando origine al coagulo.

Attualmente esistono diverse tipologie di farmaci anticoagulanti, somministrati per via orale o parenterale, che possono essere suddivisi, in funzione del meccanismo d’azione e in funzione della loro struttura chimica, nel seguente modo:

• Anticoagulanti parenterali eparinici: sono attivatori della antitrombina III, un inibitore fisiologico della coagulazione, comprendono l’eparina e i suoi derivati (detti eparine a basso peso molecolare, EBPM),  somministrati esclusivamente per via parenterale.
• Anticoagulanti orali di tipo cumarinico:  sono antagonisti della vitamina K (vitamina implicata nella funzione di vari fattori della cascata della coagulazione, AVK), ad esempio Warfarin (Coumadin) o Acenocumarolo (Sintrom), somministrati per via orale
• Anticoagulanti orali ad azione diretta (DOAC): sono antagonisti diretti dei fattori della coagulazione:
  • inibitori del fattore IIa: sono antagonisti dell fattore IIa (trombina), impedendo la formazione della rete di fibrina che intrappola gli eritrociti e dà origine al coagulo di sangue, ad esempio Dabigatran (Pradaxa), somministrati per via orale
  • Anticoagulanti inibitori del fattore Xa: sono antagonisti del fattore Xa, ostacolando la trasformazione della protrombina I in trombina (fattore IIa), ad esempio Apixaban (Eliquis), Rivaroxaban (Xarelto) e Endoxaban (Lixiana) somministrati per via orale

QUALI SONO LE INDICAZIONI DEI FARMACI ANTICOAGULANTI ORALI?

I farmaci anticoagulanti orali, secondo le attuali Linee Guida, sono prescritti in varie situazioni cliniche, sia in fase acuta che cronica:

• nella prevenzione primaria e secondaria e nella terapia del tromboembolismo venoso e dell’embolia polmonare;
• nella fase acuta di occlusioni arteriose periferiche (sindrome coronarica acuta, angina instabile, infarto miocardico, ictus cerebrale)
• nella prevenzione del tromboembolismo arterioso in pazienti affetti da fibrillazione atriale non valvolare (FA) e in pazienti sottoposti a cardioversione elettrica;
• nella prevenzione primaria e secondaria dell’ictus nel contesto della fibrillazione atriale
• in pazienti portatori di protesi valvolari cardiache meccaniche (per prevenire la formazione di trombi sulle valvole);

COME FUNZIONANO E QUANDO SI USANO I FARMACI EPARINICI?

L’eparina è un composto endogeno, presente naturalmente all’interno degli organismi,  localizzata nei granuli dei mastociti, nel plasma e in altri tessuti, costituita da una miscela eterogenea di mucopolisaccaridi solfati (glicosaminoglicani solfatati).

I preparati eparinici espletano la loro azione anticoagulante legandosi all’antitrombina III, un inibitore fisiologico del processo di coagulazione, potenziandone l’azione inibitoria nei confronti dei fattori della coagulazione Xa e IIa (trombina). Quando l’eparina si lega all’antitrombina III, ne provoca un incremento dell’affinità e della velocità di legame della stessa antitrombina III con i fattori Xa e IIa. L’azione anticoagulante fisiologicamente esercitata dall’antitrombina III, pertanto, risulta essere notevolmente incrementata dalla somministrazione di farmaci eparinici.

L’eparina (di origine animale) è stato resa disponibile come medicinale, in particolare sono stati ottenuti derivati a minor peso molecolare, che  vengono somministrati esclusivamente per via parenterale tramite iniezione o infusione, a seconda dei casi.

I farmaci anticoagulanti attivatori della antitrombina III attualmente utilizzati sono sostanzialmente i seguenti:

• Eparina standard o non frazionata (ad alto peso molecolare), si caratterizza per un rapido inizio dell’effetto anticoagulante ma per una breve durata d’azione. Per tale motivo, viene usata anche in casi di emergenza e richiede una terapia di tipo infusionale.
• Eparine a basso peso molecolare (EBPM o LMWH, dall’inglese Low Molecular Weight Heparin), possiedono una durata d’azione più lunga rispetto all’eparina standard, e vengono quindi utilizzate nell’impiego cronico e prevedono una o due somministrazioni giornaliere generalmente per via sottocutanea. Tra i principi attivi più utilizzati sono ad esempio:
  • Enoxaparina (Clexane®, Clexane T®);
  • Nadroparina (Fraxodi®, Fraxiparina®, Seledie®, Seleparina®);
• Fondaparinux (Arixtra®), un farmaco di sintesi che si lega all’antitrombina III, inducendo un cambio conformazionale che ne moltiplica l’affinità per il Xa. Associata al fattore Xa, l’antitrombina rilascia la molecola di fondaparinux stabilizzandosi in un complesso biomolecolare inattivo che viene eliminato dal fegato. L’inibizione funzionale e la deplezione del fattore Xa ostacolano la formazione dei coaguli fibrinici.

Data la necessità di somministrazione parenterale, gli anticoagulanti eparinici sono utilizzati generalmente in fase acuta per la prevenzione e gestione acuta del tromboembolismo arterioso e venoso e non nella prevenzione e gestione cronica, principalmente nelle seguenti condizioni: :

• fibrillazione atriale (in concomitanza di cardioversione elettrica o farmacologica, in corso di ablazione, etc)
• trombosi venosa profonda (per la prevenzione e gestione della tromboembolia polmonare, TEP)
• ostruzione arteriosa acuta (in particolare sindrome coronaria acuta e ictus ischemico)
• intervento chirurgico maggiore (in particolare ortopedico)
• emodialisi.

COME FUNZIONANO E QUANDO SI USANO I FARMACI ANTICUMARINICI?

I farmaci maggiormente prescritti nella terapia anticoagulante orale (TAO) cronica sono tuttora gli antagonisti della vitamina K (AVK). In particolare il warfarin è stato per decenni l’anticoagulante gold standard nella prevenzione e trattamento di queste patologie.

I farmaci anticoagulanti cumarinici interferiscono con il ciclo ossido-riduttivo della vitamina K, un cofattore molto importante nella sintesi e nell’attivazione di alcuni fattori della coagulazione vitamina K-dipendenti, quali sono il fattore II (protrombina) e i fattori VII, IX e X. Il ciclo ossido-riduttivo della vitamina K coinvolto nel processo di coagulazione del sangue prevede l’intervento di diversi enzimi: la vitamina K chinone reduttasi e la vitamina K 2,3-epossido reduttasi.

I farmaci anticoagulanti cumarinici sono così definiti poiché, dal punto di vista chimico, sono derivati della cumarina (un composto organico naturale), ed agiscono come inibitori della vitamina K 2,3-epossido reduttasi. I farmaci AVK attualmente utilizzati in Italia sono:

• Warfarin (Coumadin®);
• Acenocumarolo (Sintrom®).

Dato che la dose di anticoagulanti necessaria è molto variabile tra i diversi individui, è necessario misurare regolarmente il tempo di coagulazione attraverso un esame ematico, l’INR (International Normalized Ratio o tempo di protrombina), per essere certi che il trattamento sia condotto in maniera efficace, sicura e al giusto dosaggio. Più è alto il valore dell’INR e maggiore è la fluidità del sangue.

Il valore normale fisiologico dell’INR in un soggetto sano è tra 0,8 e 1,2 (il valore può differire leggermente da un laboratorio analisi all’altro).

A seconda della patologia, si prescrivono range terapeutici differenti. Ad esempio, in un paziente in TAO per una fibrillazione atriale, il valore di INR dovrà essere tra 2 e 3. Nei pazienti portatori di valvole cardiache è invece consigliato un valore di INR tra 3 e 4.

Molti farmaci ed alimenti possono modificare la biodisponibilità dei farmaci AVK e quindi rendere il valore di INR molto variabile. Pertanto i pazienti in TAO devono regolarmente sottoporsi ad esami ematici per il controllo del valore dell’INR, poiché questo deve essere all’occorrenza aggiustato affinché il sangue non diventi troppo liquido o troppo denso.

Il medico che segue il paziente imposta poi un piano terapeutico secondo una tempistica individuale (settimanale/mensile), che imposta giornalmente la quantità terapeutica adeguata da assumere (ad esempio 1/2 compressa, oppure 1/4, ecc.)

Gli effetti collaterali che possono manifestarsi durante la terapia con anticoagulanti cumarinici sono molteplici, ed in particolare:

• aumento del rischio di sanguinamento e della comparsa di complicanze emorragiche a carico di diversi organi e tessuti;
• reazioni allergiche in individui sensibili;
• nausea e vomito, dolori addominali;
• ecchimosi ed ematomi;
• alopecia;
• danni epatici e renali

Le problematiche di utilizzo dei farmaci AVK hanno portato, negli ultimi anni, a sostituirli con i nuovi farmaci anticoagulanti orali (NAO). Tuttavia esistono almeno due categorie di pazienti in cui l’utilizzo dei TAO è ancora raccomandato:

• pazienti portatori di protesi valvolare cardiache meccaniche
• pazienti con insufficienza renale cronica grave (filtrato glomerulare GFR tra 29 e 15 ml/min) ,

COME FUNZIONANO E QUANDO SI USANO I NUOVI FARMACI ANTICOAGULANTI ORALI DIRETTI (DOAC)?

In nuovi anticoagulanti orali (NAO) detti anche anche anticoagulanti inibitori diretti (DOAC) includono due tipi di farmaci:

• inibitori diretti del fattore IIa o trombina (dabigatran), che esercitano il loro effetto anticoagulante legandosi direttamente al sito attivo della trombina, inibendo così gli effetti a valle della stessa;
• inibitori diretti del fattore Xa (endoxaban, apixaban e rivaroxaban), che inibiscono il fattore Xa, bloccando contemporaneamente la via intrinseca e la via estrinseca della “cascata” della coagulazione

Dall’analisi degli studi che confrontano l’efficacia e la sicurezza dei nuovi farmaci anticoagulanti orali versus i farmaci cumaricinici (warfarin) nel trattamento della fibrillazione atriale non valvolare (FANV), sono emersi i seguenti vantaggi dati:

• riduzione del 50% del rischio di ictus emorragico
• incidenza di ictus e di embolia sistemica ridotta del 18% senza alcun aumento del rischio di sanguinamenti maggiori
• ridotta incidenza di sanguinamento intracranico e aumentata incidenza di sanguinamento gastrointestinale

Inoltre i NAO sono stati dimostrati sicuri ed efficaci rispetto alle terapie tradizionali in altri ambiti cardiologici come nel caso del dabigatran, utilizzato nella terapia antitrombotica in seguito ad angioplastica con inserimento di stent e nella fibrillazione atriale non valvolare sottoposte a cardioversione elettrica

L’utilizzo dei nuovi anticoagulanti orali non prevede un monitoraggio routinario della coagulazione a causa della natura prevedibile della loro farmacocinetica. Il dosaggio e l’intervallo di dosaggio, secondo le linee guida, non devono essere variati in relazione ai parametri di coagulazione.

Gli unici esami da effettuare sono relativi alla funzionalità renale una volta all’anno oppure ogni sei mesi, nel caso in cui: il paziente abbia più di 80 anni, sia ad alto rischio emorragico, abbia un’insufficienza renale moderata oppure sia in condizioni che possano compromettere la funzionalità renale.

Marco Moja ha proposto una interessante revisione sui DOAC https://www.slideshare.net/anemo_site/1330-moia-140307-2).

NAO hanno una biodisponiblità che varia in base al farmaco utilizzato: dabigatran 37%, apixaban 50%, endoxaban 62%, rivaroxaban 66% a digiuno e 100% a stomaco pieno. L’insorgenza dell’effetto anticoagulante è rapida (poche ore rispetto ai 4-5 giorni con il warfarin) e l’emivita è breve: varia dalle 5 alle 17 ore.

I NAO sono associati a minori interazioni farmacologiche e alimentari rispetto al warfarin. Le interazioni riscontrate sono con il trasportatore della glicoproteina P (P-gp) e con il citocromo P450 isoenzima 3A4 (CYP3A4). Attualmente non sono disponibili evidenze scientifiche riguardo i possibili rischi nella co-somministrazione di alimenti o di medicinali a base di erbe e i NAO (Di Minno et al., 2017).

Le principali interazioni farmacologiche dei NAO sono con alcuni anticonvulsivanti/antiepilettici, antimicotici, antibiotici e inibitori delle proteasi dell’HIV:

Emergenze La concentrazione ematica dei DOAC e la relativa attività anticoagulante possono essere dosate nelle situazioni di emergenza (grave sanguinamento, trombosi, necessità di intervento chirurgico o in specifiche condizioni cliniche) mediante esami specifici a seconda del tipo di anticoagulante utilizzato. Le analisi che si possono effettuare per gli inibitori diretti della trombina sono: l’aPTT; il tempo di trombina (TT), che è molto sensibile alla presenza del dabigatran; il tempo di coagulazione dell’ecarina (ECT); il tempo di trombina diluito (dTT). Gli esami di laboratorio indicati nello specifico per gli inibitori del fattore Xa sono: il tempo di protrombina (PT), che fornisce informazioni quantitative per quanto riguarda il rivaroxaban, e l’anti-FXa cromogenico.

Aspetto positivo dei DOAC in caso di emorragia è l’emivita breve. In particolare nei pazienti a maggiore rischio emorragico è logico scegliere agenti a emività più breve (meglio farmaci somministrati b.i.d.). Se vi è la necessità di contrastare velocemente l’effetto anticoagulante di questi farmaci si può agire mediante l’utilizzo di:

• agenti non specifici: il concentrato di complesso protrombinico (PCC), il PCC attivato ed effettuare l’emodialisi in caso di sovradosaggio di dabigatran;
• agenti specifici (cosiddetti “antidoti”): l’unico attualmente approvato è l’idarucizumab, un anticorpo monoclonale in grado di legare il dabigatran e neutralizzarne l’effetto anticoagulante. Sono in fase di sviluppo e approvazione l’andexanet alfa e l’aripazine, entrambi potenziali antidoti con capacità di legare sia gli inibitori del fattore Xa diretti (rivaroxaban, apixaban, edoxaban) che gli inibitori del fattore Xa che agiscono attraverso l’antitrombina (eparine a basso peso molecolare e fondaparinux).

Gestione peri operatoria

La gestione dei DOAC prima e dopo un intervento chirurgico varia in base al rischio emorragico della procedura e alla funzionalità renale del paziente:

• nelle procedure a basso rischio di emorragia e in quelle in cui è possibile effettuare un’efficace emostasi locale (ad es. procedure dentali) vengono effettuate 12 o 24 ore dopo l’ultima assunzione, a seconda dell’intervallo di dosaggio, per poi riprendere la terapia dopo 6-8 ore.
• nelle procedure con un rischio di emorragia clinicamente rilevante: 
  • Se il paziente ha una funzionalità renale nella norma, viene indicata l’assunzione dell’ultima dose 24 ore prima dell’intervento se il rischio di emorragia è intermedio, mentre 48 ore prima se il rischio è elevato;
  • per i pazienti con clearance della creatinina fra i 15-30 mL/min si consiglia di considerare l’interruzione 36 ore prima per interventi a basso rischio emorragico e 48 ore prima se il rischio è elevato;
• negli interventi a rischio elevato con necessità di allettatamento per un certo periodo, si consiglia il bridging con somministrazione di eparina a basso peso molecolare dopo 6-8 ore, se avvenuta un’adeguata emostasi, per poi ricominciare la terapia con i DOAC dopo 48-72 ore

Le tavole allegate, derivate dalla “2018 EHRA Practical Guide on NOAC in AF” riassumono le indicazioni per la sospensione dei NAO per eventi chirurgici e il rischio di sanguinamento in funzione di differenti interventi chirurgici

Effetti collaterali dei DOAC

Fra i possibili effetti collaterali correlati alla terapia anticoagulante orale vi sono i sanguinamenti gastrointestinali, l’emorragia intraoculare e l’alopecia. Tali effetti sono però anche agli anticoagulanti tradizionali, e sono generalmente reversibili alla sospensione del farmaco.

Vantaggi dei DOAC 

I DOAC facilitano l’aderenza alla terapia, grazie ad una riduzione dei limiti imposti dalla gestione pratica della terapia, come ad esempio l’assenza di un controllo routinario degli esami ematici, il regime di dosaggio fisso, la non necessità di centri specializzati nelle vicinanze e le minor interazioni alimentari e farmacologiche.

Tuttavia, il fatto che non vi sia un esame in grado di fornire informazioni riguardo l’aderenza complessiva alla terapia (come l’INR per gli antagonisti della vitamina K), in aggiunta all’emivita breve e all’assenza di controlli frequenti, rende cruciale, per la prevenzione di episodi di sovra e sotto dosaggio, una rigorosa assunzione della terapia rispettando i dosaggi e le tempistiche consigliate.

Rilascio del Piano Terapeutico per DOAC

La prescrizione dei farmaci DOAC viene effettuata previa redazione del piano terapeutico effettuato sul sito AIFA da parte del Cardiologo di riferimento. Il piano terapeutico ha una durata di 26 o 52 settimane. Per la ripetizione del piano terapeutico è necessario effettuare una visita di controllo con lo specialista cardiologo di riferimento, portando i seguenti esami recenti:

• Emocromo completo
• Funzione renale (creatininemia e GFR)
• Funzione epatica (Alanina transaminasi (ALT o SGPT) e Aspartato transaminasi (AST o SGOT))

BIBLIOGRAFIA

–  J. Steffel et al. 2018 EHRA Practical Guide on NOACs in AF. European Heart Journal (2018) 39, 1330–1393)

doi:10.1093/eurheartj/ehy136

– Auyeung V et al. Anticoagulated patient’s perception of their illness, their beliefs about the anticoagulant therapy prescribed and the relationship with adherence: impact of novel oral anticoagulant therapy – study protocol for The Switching Study: a prospective cohort study, BMC Hematology, 2016; 16(1): 9.

– Ezekowitz MD et al. Apixaban compared with parenteral heparin and/or vitamin K antagonist in patients with nonvalvular atrial fibrillation undergoing cardioversion: Rationale and design of the EMANATE trial, Am Heart J, 2016; 179: 59–68.

– Heidbuchel H et al. Updated European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of non-vitamin K antagonist anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation. Europace, 2015; 17(10): 1467-507.